本期AVT小編為大家系統(tǒng)聊一聊鹽酸多柔比星脂質(zhì)體產(chǎn)品，早在上世紀90年代鹽酸多柔比星脂質(zhì)體就已經(jīng)上市了，目前國外共有三款產(chǎn)品，那么它們有什么區(qū)別？目前國內(nèi)外市場情況又如何呢？下面小編大家娓娓道來！
多柔比星（阿霉素）是蒽環(huán)類（Anthracycline）抗生素，為抗有絲分裂的細胞毒性藥物，能成功地誘導多種惡性腫瘤的緩解，包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤，尤其用于乳腺癌和肺癌。普通注射溶液具有較強的心臟毒性。其結(jié)構(gòu)如下：
下面我們分別為大家一一介紹上市的三款鹽酸多柔比星脂質(zhì)體產(chǎn)品
1、DOXIL
鹽酸多柔比星脂質(zhì)體DOXIL/CAELYX由美國塞奎斯制藥（Sequus Pharmaceuticals）研制，是1995年經(jīng)FDA批準的第一種納米藥物，取得了乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、AIDS-KS的臨床適應癥許可。該藥物旨在平衡多柔比星的療效和毒性。Doxil最先于1995年在美國上市，目前歐美亞洲等多個國家上市。規(guī)格有20mg/20mL和50mg/25mL，目前在美國獲ANDA批準的有三家：SUN Pharm（2013）和Dr. Reddy Lab（2017）和ZYDUS（2020）。上市初有效期為12個月，目前效期已延長至20個月。
Doxil®的處方組成摩爾比為：HSPC：CHOL：DSPE-mPEG2000 = 56：39：5，每瓶Doxil®脂濃度約為16mg/mL，阿霉素濃度為2mg/mL，為半透明紅色懸浮液，粒徑100nm左右。Doxil的脂質(zhì)體載體采用合成磷脂，具有較高穩(wěn)定性。產(chǎn)品形態(tài)為載藥脂質(zhì)體注射液，使用方便；Doxil采取了stealth技術(shù)，血循環(huán)時間長，因此對腫瘤組織具有被動靶向性；該品種采用硫酸銨梯度法制備，通過在脂質(zhì)體內(nèi)外形成的硫酸銨梯度來進行主動載藥。其脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖如下：
鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（Doxil，RLD，1995)
組分 | 鹽酸多柔比星 | mPEG-DSPE | HSPC | CHO | 硫酸銨 | 組氨酸 | 蔗糖 |
用量/ml | 2mg | 3.19mg | 9.58mg | 3.19mg | 2mg | 1.55mg | 94mg |
備注：鹽酸/氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH
2、Myocet
Doxil經(jīng)PEG修飾帶來了降低心臟毒性的好處，卻有皮膚毒性高的缺點，癌癥病人在用藥后發(fā)生“手足綜合癥"的概率大大增加，而Elan Pharmaceuticals公司研制的非PEG修飾的多柔比星檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液Myocet則不具有這一副作用。其于2001年歐洲上市，與環(huán)磷酰胺聯(lián)用用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，現(xiàn)歐洲和加拿大有售。
Myocet®的處方組成很簡單：EPC與CHOL的摩爾比為 55：45，藥脂比在0.27左右，仍舊是采用梯度法進行主動載藥。空白脂質(zhì)體的制備中使用檸檬酸緩沖液，故內(nèi)水相pH為4.0，外水相pH使用碳酸鈉調(diào)節(jié)至7.3左右后將其與阿霉素進行孵育，最終藥物包封率可達99%以上。該脂質(zhì)體粒徑較大，在150~250nm間，進入體內(nèi)后能夠迅速被MPS系統(tǒng)識別捕獲，然后緩慢釋放藥物，因此該制劑對腫瘤不具有靶向性。Mocet脂質(zhì)體以蛋黃卵磷脂為膜材，產(chǎn)品以空白脂質(zhì)體、PH調(diào)整液、藥物凍干粉等三瓶裝的形態(tài)供臨床使用，用前需要將藥物按照嚴格的程序包載入脂質(zhì)體后使用，因此對醫(yī)生的要求較高。與游離DOX相比，在臨床3期治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時發(fā)現(xiàn)使用Myocet，患者發(fā)生心臟疾病和充血性心衰的幾率明顯降低，半衰期延長。與Doxil相比，Myocet進入體內(nèi)后的循環(huán)時間較短、釋放速度較快。其脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)示意圖如下：
鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（Myocet，RLD，2001)
組分 | 凍干粉藥瓶 | 空白脂質(zhì)體瓶 | 緩沖液瓶 | ||||
鹽酸多柔比星 | 含水乳糖 | 卵磷脂（雞蛋） | 膽固醇 | 檸檬酸 鹽緩沖液（57.6mg/ml） | 無水碳酸鈉 | 注射用水 | |
用量/瓶 | 50mg | 250mg | 142.6mg | 57.4mg | 2ml | 54.6mg | 3.1ml |
配制后 Myocet™ 小瓶含有 50 毫克鹽酸多柔比星和每毫升 Myocet™ 包含： 鹽酸多柔比星2.0mg，雞蛋磷脂酰膽堿5.4 mg，膽固醇 2.2 mg，檸檬酸一水合物4.4 mg，碳酸鈉2.2 mg，乳糖10.0 mg，氯化鈉注射液7.2 mg。
3、Lipo-dox
Lipo-dox是Doxil的仿制藥，且活性成分、劑型、給藥途徑均與Doxil一致，輔料添加了少許無水乙醇，并且以DSPC取代了原研中的HSPC。Lipo-dox在2013年之前主要在印度銷售，2013年被FDA批準在美國開始銷售。
國內(nèi)外市場情況
Doxil/Myocet 2017年全球銷售額2.9億美元，Doxil目前國內(nèi)已經(jīng)撤市。我國也已成功開發(fā)了3款PEG化DOX脂質(zhì)體產(chǎn)品，分別為里葆多（復旦張江）、立幸（常州金遠）和多美素（石藥歐意），其中里葆多中標數(shù)最多，其次是多美素，立幸排在最后。國內(nèi)研發(fā)情況統(tǒng)計如下：
國內(nèi)上市申請情況：
產(chǎn)品名 | 申請?zhí)?/span> | 申請人 | 承辦日期 | 類型 | 狀態(tài) |
鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 | CYHS2101637 | 浙江智達 | 2021/8/26 | 3（2016版化藥） | 在審評審批中
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JYHS2100003/ JYHS2100004 | 深圳市康哲 | 2021/1/12 | 5.2（2016版化藥） | 在審評審批中 |
國內(nèi)BE情況：
No. | 產(chǎn)品名 | 申請人 | 臨床進度 | 參比制劑廠家 |
1 | 鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液 | 常州金遠 | BE進行中 | Janssen-Cilag，Caelyx® |
2 | 瑞迪博士制藥 | BE未招募 | ||
3 | 浙江智達藥業(yè) | BE進行中 | ||
4 | 深圳康哲 | BE進行中 | ||
5 | 復旦張江 | BE進行中 | ||
6 | 浙江海正藥業(yè) | BE進行中 | ||
7 | 湖南科倫制藥 | BE進行中 | ||
8 | 石藥集團歐意 | 已完成 |
講到這里，相信大家已經(jīng)對鹽酸多柔比星脂質(zhì)體有了大概的了解，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體涉及的脂質(zhì)體磷脂等輔料艾偉拓皆能做到現(xiàn)貨出售。
